Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgGl).
Афлиберцепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; СНО) по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PIGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов.
Механизм действия
Сосудистый эндотелиальный фактор роста A (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-А этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-А, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.
Фармакодинамические эффекты
Неоваскулярная ("влажная" форма) возрастная макулярная дегенерация ("влажная" форма ВМД)
"Влажная" форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® при "влажной" форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа® (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах:
1) Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (Эйлеа® 2q8);
2) Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 2q4);
3) Эйлеа® 0,5 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 0,5q4);
4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5q4).
В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, около 63 % (1139 из 1817) - в возрасте 75 лет или старше.
На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.
В исследовании VIEW1 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1 % пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.
В исследовании VIEW2 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6 % пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.
В обоих исследованиях было показано, что Эйлеа® и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.
Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в Таблице 1.
Таблица 1: Оценка эффективности на 52-й и 96-й неделе; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2
Оценка эффективности | Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (N=607) | Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (N=595) |
52 неделя | 96 неделя | 52 неделя | 96 неделя |
Среднее число инъекций | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
Среднее число инъекций (недели 52-96) | | 4,2 | | 4,7 |
Доля пациентов с потерей ?15 букв с максимально корригированной остротой зрения (МКОЗ) по сравнению с исходным состоянием | 95,33 % | 92,42 % | 94,42 % | 91,60% |
Среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ), измеренной по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 | |
Доля пациентов, прибавивших ?15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием | 30,97 % | 33,44 % | 32,44 % | 31,60% | |
| | | | | | | |
У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (одна инъекция в месяц в течение трех последовательных месяцев, затем одна инъекция каждые 2 месяца), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц. Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й неделе, при этом 2-4 % пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов - по крайней мере одна инъекция с интервалом лечения один месяц.
В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.
Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)
При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа® каждые 4 недели (217 пациентов) (группа Эйлеа® 2q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели.
В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52 % пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18 % (38 из 217) - в возрасте 75 лет или старше.
После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа" в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.
Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в Таблице 2 и на Рисунке 1.
Таблица 2: Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й неделе.
Оценка эффективности | Доля пациентов, прибавивших ?15 букв по сравнению с исходным состоянием | Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1) |
COPERNICUS | 24 недели | Контроль (N=73) | 12% | -4,0(18,0) |
Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=114) | 56% | 17,3(12,8) |
52 недели | Контроль2 (N=73) | 30% | 3,8(17,1) |
Эйлеа® 2 мг (N=114) | 55 % | 16,2(17,4) |
100 недель | Контроль2,3 (N=73) | 23,3 % | 1,5(17,7) |
Эйлеа® 32 мг (N=114) | 49,1 % | 13,0(17,7) |
GALILEO | 24 недели | Контроль (N=68) | 22% | 3,3(14,1) |
Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=103) | 60% | 18,0(12,2) |
52 недели | Контроль (N=68) | 32% | 3,8(18,1) |
Эйлеа® 2 мг (N=103) | 60% | 16,9(14,8) |
76 недель | Контроль4 (N=68) | 29,4 % | 6,2(17,7) |
Эйлеа® 4 2 мг (N=103) | 57,3 % | 13,7(17,8) |
1) СО: стандартное отклонение
2) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать Эйлеа® по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24 по 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.
3) В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.
4) В исследовании GALILEO с 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в том числе гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).
В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58 % пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23 % (21 из 91) - в возрасте 75 лет или старше.
Начиная с 12-й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую "терапией спасения" с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать "терапию спасения" препаратом Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель.
В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе Эйлеа* превосходил показатель в группе активного контроля.
В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа®. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.
Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали "терапию спасения" препаратом Эйлеа® (группа Активный контроль / Эйлеа* 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й недели по 52-ю неделю.
Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в Таблице 3 и на Рисунке 2.
Оценка эффективности | Доля пациентов, прибавивших ?15 букв по сравнению с исходным состоянием | Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1) |
24 недели | Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (N=91) | 52,7 % | 17,0(11,9) |
Активный контроль (N=90) | 26,7 % | 6,9(12,9) |
52 недели | Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель (N=91)2 | 57,1 % | 17,1(13,1) |
Активный контроль/ Эйлеа® 2 мг (N=90)3 | 41,1 % | 12,2(11,9) |
1) СО: стандартное отклонение
2) Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа® был увеличен до 8 недель в течение периода с 24-й по 48-ю неделю.
3) Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать "терапию спасения" препаратом Эйлеа® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим "терапии спасения" препаратом Эйлеа® - Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.
У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа® отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): -457 микрон относительно -145 микрон,
GALILEO (ОЦВС): -449 микрон относительно -169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): -280 микрон относительно -128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследовании COPERNICUS, до 76 недель в исследовании GALILEO и до 52 недель в исследовании VIBRANT.
Диабетический макулярный отек (ДМО)
Диабетический макулярный отек является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у пациентов с диабетическим макулярным отеком оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа® в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:
1) Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев;
2) Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели;
3) лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).
В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47 % пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9 % (52 из 576) - в возрасте 75 лет или старше. Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет II типа.
Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа® могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе - терапию препаратом Эйлеа®.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое в группах Эйлеа" 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и Эйлеа" 2 мг каждые 4 недели было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.
Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в Таблице 4 и на Рисунке 3.
Таблица 4: Оценка эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME
В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9%) и 197 (43 %) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF терапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.
Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции препарата Эйлеа® в оба глаза до 100-й недели; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции различных анти-VEGF препаратов в другой глаз.
Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.
Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS)). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й неделе было статистически значимо больше в группе препарата Эйлеа® по сравнению с группой лазерной терапии: -192,4 микрон и -183,1 микрон в группе препарата Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и -66,2 микрон и -73,3 микрон в группе лазерной терапии, соответственно.
В исследованиях VIVID-DME и V1STA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7 % пациентов в исследовании VIVID-DME и у 98.3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.
В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol Т) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что схоже с полученным количеством доз в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol Т была сравнима с эффективностью в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol Т наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 букв, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая АТС (артериальные тромбоэмболические события)) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением "лаковых трещин", являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа® интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й недели. Начиная с 24-й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа®. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива. Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа®. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36 % (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10 % (9 из 91) - в возрасте 75 лет или старше. Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа® по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.
Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в Таблице 5 и на Рисунке 4.
Таблица 5: Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR
Оценка эффективности | MYRROR |
24 неделя | 48 неделя |
Эйлеа® 2 мг (N=90) | Имитация инъекции (N=31) | Эйлеа® 2 мг (N=90) | Имитация инъекции / Эйлеа® 2 мг (N=31) |
Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО1) | 12,1 (8,3) | -2,0 (9,7) | 13,5 (8,8) | 3,9(14,3) |
Доля пациентов, прибавивших >15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием | 38,9 % | 9,7 % | 50,0 % | 29,0 % |
1) СО: стандартное отклонение
В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (одна инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й неделе было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа® (-79 и -4 микрон для группы препарата Эйлеа* 2 мг и контрольной группы, соответственно) и сохранялось до 48-й недели. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.