Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме. Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферменгами CYP450.
При одновременном применении вориконазола с препаратами, которые могут удлинять интервал QT, требуется соблюдать осторожность. Одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как указанные препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, и при одновременном применении с вориконазолом существует вероятность повышения их плазменных концентраций.
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.
Эфавиренз (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): при одновременном применении эфавиренза в дозе 400 мг в сутки с вориконазолом в дозе 200 мг каждые 12 часов было выявлено 2 вида взаимодействия. Устойчивые значения площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) и Сmах вориконазола снижались в среднем на 77 % и 61 % соответственно, в то время как устойчивые значения AUC и Сmах эфавиренза увеличивались в среднем на 44 % и 38 % соответственно. Одновременное применение терапевтических доз вориконазала и эфавиренза противопоказано. При одновременном применении эфавиренза и вориконазола, следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом, необходимо увеличить дозу эфавиренза до первоначальной (400 мг в сутки).
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450)
Исследования in vitro показали, что ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавердин или невирапин могут ингибировать метаболизм вориконазола. Вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ.
Так как эфавиренз может вызывать снижение AUC и Сmaх вориконазола, можно предположить возможность аналогичного влияния других ННИОТ на метаболизм вориконазола. При одновременном применении вориконазола и ННИОТ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и/или отсутствия терапевтического эффекта, при необходимости провести коррекцию доз.
Терфенадин, астемизол, 1(изаприд, пимозидом и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное примененение с указанными препаратами противопоказано.
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано.
Рифампицин (мощный индуктор CYP450): рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCo-t вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.
Рифабутин (мощный индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCo-t вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки Сmах и AUCo-t вориконазола составляют 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При одновременном применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Сmах и AUCo-t вориконазола, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при изолированном приеме вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmах и AUCo-t рифабутина на 195% и 331% соответственно. Одновременного применения рифабутина и вориконазола следует избегать за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения перевешивает риск. В этом случае поддерживающую пероральную дозу вориконазола следует повысить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).
Ритонавир (мощный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4):при одновременном применении с вориконазолом ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Сmах в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Вориконазол не оказывал значимого влияния на Сmах в равновесном состоянии и AUC ритонавира. При одновременном приеме вориконазола и низких доз ритонавира отмечалось снижение Сmах и AUC ритонавира, соответственно, на 25% и 13%, Сmах и AUC вориконазола при этом снижались на 24% и 39% соответственно. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше) противопоказано. Следует избегать одновременного применения вориконазола с низкими дозами ритонавира за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения вориконазолом перевешивает риск.
Зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина):при одновременном применении с препаратами зверобоя продырявленного отмечается снижение AUC вориконазола на 59%. Одновременное применение вориконазола и препаратов зверобоя продырявленного противопоказано.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): при одновременном применении вориконазола и флуконазола отмечалось повышение Сmах и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Влияние вориконазола на фармакокинетику флуконазола не изучено. Одновременное применение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется, препараты следует назначать последовательно.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки отмечается снижение Сmах и AUCo-t вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Сmах и AUCo-t фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг). Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени примерно в 2 раза. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время, при необходимости - коррекция дозы варфарина.
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол, вероятно, может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол, вероятно, может вызвать повышение повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
Сиролимус (субстрат CYP3A4): при одновременном назначении вориконазол повышает Сmах и AUC сиролимуса (при приеме в дозе 2 мг однократно) в 6,6 раза и в 11 раз, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmах и AUC циклоспорина на 13% и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрации в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрации циклоспорина в плазме и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (субстрат CYP3A4): при одновременном применении вориконазола и такролимуса (0,1 мг/кг однократно) отмечается повышение Сmах и АUС такролимуса на 117% и 221 %, соответственно. При назначении вориконазола больным, уже получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрации в плазме. Повышение концентраций такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрации такролимуса в плазме и при необходимости увеличить его дозу.
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина): хотя взаимодействие с эверолимусом не изучалось, тем не менее применение данной комбинации противопоказано, так как вориконазол может значительно увеличивать концентрации эверолимуса при совместном назначении.
Оксикодон (субстрат CYP3A4)
При одновременном применении вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в первые сутки и по 200 мг каждые 12 ч в последующие 2-4 сутки) и оксикодона перорально в однократной дозе 10 мг на третьи сутки повышается Сmах оксикодона в 1,7 раза и AUC оксикодона в 3,6 раза. Период полувыведения оксикодона также увеличивается в 2 раза. При одновременном применении с вориконазолом следует предусмотреть снижение дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодона), для того чтобы избежать нежелательных эффектов, вызванных наркотическими анальгетиками. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных эффектов, связанных с применением оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия.
Метадон (субстрат CYP3A4)
При одновременном применении с вориконазолом отмечается повышение Сmах и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% и 47% соответственно. Сmах и AUC S- метадона повышаются на 65% и 103% соответственно. При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных эффектов метадона, в том числе удлинения интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Вориконазол повышает Сmах и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20 % и 100 %, соответственно, а Сmах и AUC диклофенака (50 мг однократно) - на 114 % и 78 %, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов НПВП и, при необходимости, корректировать дозу НПВП.
Омепразол (ингибитор CYP2C19, субстрат CYP2C19 и CYP3A4)
Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Сmах и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.
Вориконазол повышает Сmах и AUC омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (ингибитор CYP2C19, субстрат CYP3A4)
При одновременном применении вориконазола и норэтистерона/этинилэстрадиола (в дозе 1 мг/ 0,035 мг один раз в сутки) отмечается повышение Сmах и AUC норэтистерона на 15% и 53% соответственно и повышение Сmах этинилэстрадиола на 61%. При одновременном применении вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг на предмет выявления побочных эффектов контрацептивов.
Наркотические анальгетики короткого действия
По результатам проведенного исследования при одновременном применении вориконазола и фентанила (в дозе 5мг/кг однократно) отмечалось повышение AUC фентанила в 1,34 раза. При одновременном применении вориконазола и альфентанила отмечалось повышение AUC альфентанила в 6 раз. При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы фентанила, альфентанила или других опиатов короткого действия, схожих по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных эффектов опиатов, в том числе угнетения дыхания.
Статины (субстраты CYP3A4)
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. Повышение концентрации статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
При одновремененном применении вориконазола и статинов рекомендуется оценить целесообразность снижения дозы статина.
Производные сулъфонилмочевины (субстраты CYP2C9)
Вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном применении этих препаратов и вориконазола необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть вопрос о снижении дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4)
Вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется рассмотреть вопрос о снижении дозы алкалоидов барвинка.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4)
Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Сmах, Cmin и AUC индинавира (800 мг 3 раза в сутки). При одновременном применении коррекции доз препаратов не требуется.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4)
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и/или недостаточности действия. Может потребоваться коррекция доз.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, увеличивает pH желудочного сока)
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmах и AUC вориконазола на 18% и 23% соответственно. Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.
Ранитидин (повышает pH желудочного сока)
Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC вориконазола. Коррекция дозы вориконазола не требуется.
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (ингибитор CYP3A4) в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин в дозе 500 мг один раз в сутки не оказывают значимого влияния на Сmах и AUC вориконазола. Влияние макролидов на фармакокинетику вориконазола не изучено. Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.
Преднизолон (субстрат CYP3A4)
Вориконазол повышает Сmах и AUC преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.
Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина)
Вориконазол не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC дигоксина (при применении в дозе 0,25 мг один раз в сутки). Коррекции доз при одновременном применении не требуется.
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)
Вориконазол не оказывает влияния на Сmах и AUC микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.